膽固醇和脂肪酸調(diào)控 ACAT2 泛素化降解的示意圖

《自然 - 細(xì)胞生物學(xué)》（Nature Cell Biology）在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所李伯良研究組與武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院宋保亮研究組的最新合作研究成果 Cholesterol and fatty acids regulate cysteine ubiquitination of ACAT2 through competitive oxidation（《膽固醇和脂肪酸通過競爭性氧化調(diào)控 ACAT2 蛋白半胱氨酸的泛素化》），該工作揭示了細(xì)胞適應(yīng)脂質(zhì)過度累積引起活性氧增多的分子機(jī)制，為糖尿病的藥物研發(fā)提供新思路。

脂質(zhì)（膽固醇、脂肪酸等）過度累積引起活性氧（ROS）增多，是引起脂毒性進(jìn)而導(dǎo)致糖尿病的原因之一，但細(xì)胞如何感受脂類物質(zhì)引起的氧化壓力并不清楚。李伯良與宋保亮長期合作從事膽固醇代謝調(diào)控研究，他們發(fā)現(xiàn)膽固醇酯合成酶 ACAT2 通過在其 277 位的半胱氨酸殘基上進(jìn)行泛素化修飾而降解，膽固醇和脂肪酸誘導(dǎo)的 ROS 可氧化該半胱氨酸殘基，從而抑制 ACAT2 的泛素化降解，增多的 ACAT2 將過量有毒的極性脂（膽固醇、脂肪酸）轉(zhuǎn)變?yōu)闊o毒的膽固醇酯，從而改善胰島素敏感性。另外，自 2005 年首次報道半胱氨酸殘基可以作為蛋白泛素化修飾位點(diǎn)以來，其生理功能一直不清楚，這項(xiàng)研究同時回答了這一關(guān)鍵問題。