近日，來(lái)自威斯達(dá)研究所的研究人員揭示了保護(hù)端粒（我們?nèi)旧w末端結(jié)構(gòu)）的部分蛋白復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，相關(guān)研究成果發(fā)表在 Nature Communications 上，該研究解釋了與這個(gè)蛋白復(fù)合物相關(guān)的一組基因突變?nèi)绾未龠M(jìn)一系列癌癥。

端粒是染色體末端的保護(hù)性結(jié)構(gòu)，對(duì)人體基因組的復(fù)制和保護(hù)至關(guān)重要。端粒功能缺陷會(huì)導(dǎo)致癌癥中的一系列基因不穩(wěn)定性，同時(shí)端粒會(huì)隨著細(xì)胞衰老而不斷縮短。端粒保護(hù)機(jī)制的關(guān)鍵組分之一就是一個(gè)叫做端粒蛋白復(fù)合體的多蛋白復(fù)合物。端粒蛋白復(fù)合體可以通過(guò)刺激 DNA 損傷響應(yīng)機(jī)制保護(hù)染色體末端，還可以通過(guò)端粒酶調(diào)節(jié)端粒的修復(fù)和復(fù)制。

這項(xiàng)新研究揭示了端粒蛋白復(fù)合體中兩個(gè)亞單元（POT1 和 TPP1）發(fā)生相互作用的原子結(jié)構(gòu)。此前研究已經(jīng)表明幾種基因突變會(huì)影響家族性黑素瘤、膠質(zhì)瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病中的 POT1。基于一系列結(jié)構(gòu)、生化及細(xì)胞生物學(xué)數(shù)據(jù)，這項(xiàng)研究解釋了這些突變導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化的可能方式。

“端粒蛋白復(fù)合體是端粒 DNA 維持完整性的基礎(chǔ)，我們的研究為解決端粒蛋白復(fù)合體結(jié)構(gòu)的難題提供了一些信息?！蓖惯_(dá)研究所基因表達(dá)和調(diào)節(jié)項(xiàng)目副教授、研究首席作者 Emmanuel Skordalakes 博士說(shuō)道，“基于我們的數(shù)據(jù)，我們認(rèn)為已報(bào)道的 POT1 中癌癥相關(guān)基因突變會(huì)影響端粒的完整性，導(dǎo)致染色體異常及基因組不穩(wěn)定性，這是癌癥進(jìn)展的一個(gè)重要標(biāo)志之一。我們認(rèn)為這種機(jī)制與這些惡性腫瘤中一些其他的基本基因缺陷一起導(dǎo)致了癌癥進(jìn)展。”

Skordalakes 實(shí)驗(yàn)室使用 X 射線晶體學(xué)揭示了 POT1-TPP1 復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，接著他們使用這個(gè)結(jié)構(gòu)作為一個(gè)基本平臺(tái)，設(shè)計(jì)了一系列生化及細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)研究了幾種基因突變對(duì)這個(gè)結(jié)構(gòu)的影響。他們發(fā)現(xiàn)一些基因突變會(huì)降低兩個(gè)蛋白的親和力，其他基因突變則會(huì)擾亂 POT1 的結(jié)構(gòu)。他們還使用成像技術(shù)從不同方向觀察了染色體和端粒，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些突變會(huì)導(dǎo)致端粒長(zhǎng)度和結(jié)構(gòu)缺陷，例如可能在復(fù)制壓力下破裂的更脆弱的端粒、端粒缺失或者不同染色體之間的端粒融合等。

這項(xiàng)研究為揭示這些癌癥相關(guān)基因突變影響端粒穩(wěn)定性的機(jī)制帶來(lái)了曙光。但是未來(lái)還需要進(jìn)一步的研究以確定它們確切的功能及他們?nèi)绾闻c癌癥相關(guān)。