8月25日，國際學(xué)術(shù)期刊Immunity 在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院健康科學(xué)研究所錢友存研究組與沈南研究組的合作研究論文Growth Factor FGF2 Cooperates with Interleukin-17 to Repair Intestinal Epithelial Damage。該研究發(fā)現(xiàn)，在腸炎的發(fā)病過程中，宿主腸道固有層的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg cells）和輔助性T 細(xì)胞17(Th17 cells)會針對紊亂的腸道菌群做出響應(yīng)并分別分泌具有保護(hù)作用的生長因子FGF2和白介素17來協(xié)同修復(fù)腸道上皮層所受的損傷從而維持腸道粘膜系統(tǒng)的免疫穩(wěn)態(tài)。

宿主的腸道系統(tǒng)存在著數(shù)量驚人的微生物，這些腸道中的微生物群落被統(tǒng)稱為腸道菌群（intestinal microbiota）。經(jīng)過漫長的共同進(jìn)化，腸道為這些微生物提供天然的棲息之地和適宜的生長環(huán)境。同時，腸道菌群能夠發(fā)揮維持宿主自身的消化吸收、能量代謝以及免疫系統(tǒng)的成熟發(fā)育等功能。這種互惠共生關(guān)系的和諧存在維持了宿主的腸道穩(wěn)態(tài)乃至個體的健康。宿主的腸道上皮層不僅對于機(jī)體抵御外來病原菌的入侵至關(guān)重要，還對自身菌群共生關(guān)系的維持十分關(guān)鍵。當(dāng)腸道上皮層受到損傷且沒有被正確修復(fù)時，這些原本共生的腸道菌群會發(fā)生失調(diào)和紊亂，并通過宿主的先天免疫信號通路如Toll樣受體（toll like receptor，TLR）通路來啟動宿主的腸道炎癥反應(yīng)，繼而導(dǎo)致或加速腸道炎癥疾病如炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)和結(jié)腸癌(colorectal cancer，CRC)的發(fā)生發(fā)展。為了避免腸道炎癥反應(yīng)的過度激活，腸道粘膜免疫系統(tǒng)也會迅速做出響應(yīng)并力圖修復(fù)受損的腸道上皮層從而使得腸道穩(wěn)態(tài)得以重建。這一過程一般由多種胞外因子(如細(xì)胞因子和生長因子等)參與完成，但這些因子之間的合作網(wǎng)絡(luò)仍有待闡明。白介素17（IL-17）家族細(xì)胞因子是一類新近被發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子類群，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)該家族成員與炎癥的發(fā)生有著密切的聯(lián)系。其代表性成員IL-17A（也稱IL-17）作為該家族中研究最為深入的成員，已經(jīng)被認(rèn)為參與了機(jī)體的多種炎癥反應(yīng)和疾病發(fā)展。自IL-17A首次發(fā)現(xiàn)以來，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了六個IL-17家族細(xì)胞因子，分別為IL-17A至F。其受體家族具有五個成員，分別為IL-17RA至RE。2011年至今，錢友存實驗室系統(tǒng)地研究了該家族細(xì)胞因子在腸道粘膜免疫中的功能，并分別在Nature Immunology（2011）和Immunity（2014）上發(fā)表論文闡明該家族新成員白介素17C在多種腸道免疫疾病中的作用機(jī)制。

為了進(jìn)一步解析腸道粘膜免疫反應(yīng)中復(fù)雜的信號網(wǎng)絡(luò)和腸道菌群免疫穩(wěn)態(tài)之間的調(diào)控關(guān)系，宋昕陽和博士研究生戴黛合作利用IL-17A和FGF2基因缺陷小鼠建立的腸道炎癥模型，多種免疫學(xué)分析手段和16SrRNA基因測序技術(shù)等方法發(fā)現(xiàn)紊亂的腸道菌群除了會導(dǎo)致腸道的炎癥反應(yīng)以外，也會促使機(jī)體誘導(dǎo)Treg和Th17細(xì)胞分別產(chǎn)生FGF2和IL-17來協(xié)同誘導(dǎo)腸道上皮層中損傷修復(fù)相關(guān)基因的表達(dá)從而使得失調(diào)的腸道菌群和粘膜炎癥反應(yīng)回歸穩(wěn)態(tài)。FGF2或IL-17A基因的缺失將導(dǎo)致腸道上皮修復(fù)的減慢和致炎性腸道菌群的不可控增殖繼而導(dǎo)致更嚴(yán)重的腸炎病理。研究還首次發(fā)現(xiàn)失調(diào)的腸道菌群可以誘導(dǎo)TGFβ1在腸道中的表達(dá)，從而誘導(dǎo)腸道Treg細(xì)胞特異性產(chǎn)生FGF2來促進(jìn)其免疫調(diào)節(jié)功能。從分子機(jī)制上來說，研究人員首次發(fā)現(xiàn)IL-17信號通路下游重要的接頭蛋白Act1通過與SOS1競爭結(jié)合GRB2來抑制FGF2的ERK信號通路的激活，但當(dāng)IL-17和FGF2信號同時存在時（比如腸炎發(fā)生的情況下），Act1會優(yōu)先結(jié)合到IL-17受體復(fù)合物上，使得其對FGF2下游ERK信號通路的抑制得以解除，由此放大了這兩個因子所介導(dǎo)信號的下游生物學(xué)效應(yīng)。該研究不僅發(fā)現(xiàn)了機(jī)體維持腸道菌群免疫穩(wěn)態(tài)的新機(jī)制，也對于解析腸炎相關(guān)疾病的致病機(jī)理有重要的理論與臨床意義。

該課題受到國家自然科學(xué)基金委、國家科技部、中國科學(xué)院和上海市科委的經(jīng)費支持。

生長因子FGF2與白介素17通過Act1直接介導(dǎo)信號通路協(xié)同維持腸道粘膜免疫穩(wěn)態(tài)