人類和細(xì)菌的戰(zhàn)爭(zhēng)再起硝煙。

金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）是一種威脅人類生命健康的革蘭氏陽性菌，搞清楚這種病原體侵入人類宿主并引發(fā)疾病的機(jī)制對(duì)于發(fā)展相應(yīng)的治療手段非常關(guān)鍵。在最新一期《Science》上，Pascal Arnoux領(lǐng)導(dǎo)的課題組報(bào)道了金黃色葡萄球菌分泌的一種化合物[1]，它能夠從周圍環(huán)境中俘獲金屬離子并用于細(xì)菌自身的生長(zhǎng)繁殖。（Biosynthesis of a broad-spectrum nicotianamine-like metallophore in Staphylococcus aureus.Science, DOI: 10.1126/science.aaf1018）

圖1. 金黃色葡萄球菌的假彩色SEM照片，它們常常寄生在鼻腔、呼吸道和皮膚上

圖片來源: STANLEY FLEGLER/VISUALS UNLIMITED, INC.

對(duì)于所有生物來說過渡金屬離子都是重要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。金屬使蛋白質(zhì)保持結(jié)構(gòu)完整，使之能夠行使正常的電子轉(zhuǎn)移、催化等功能，并傳遞某些信號(hào)。超過30%的蛋白含有過渡金屬輔因子[2]。金屬的獲取、轉(zhuǎn)移、儲(chǔ)藏等一系列精密的過程共同調(diào)節(jié)細(xì)胞和機(jī)體中金屬離子的含量[3]。

微生物感染時(shí)，病原體必須設(shè)法從宿主身上獲得必需的金屬，才能繁殖自己，導(dǎo)致疾病[4]。很多感染動(dòng)物模型研究都表明病原體的毒性常常來自其獲取必需金屬的能力。為了對(duì)付微生物感染，哺乳動(dòng)物宿主會(huì)啟動(dòng)金屬扣留響應(yīng)，束縛住體內(nèi)的金屬離子，讓病原體挨餓[4]。圍繞必需金屬的拉鋸戰(zhàn)是傳染病發(fā)病機(jī)制的核心部分。

Arnoux團(tuán)隊(duì)將目光集中在金黃色葡萄球菌從宿主那里獲得金屬離子的機(jī)制上。大約十年前，對(duì)金黃色葡萄球菌基因組的計(jì)算機(jī)分析發(fā)現(xiàn)了四種可能的三磷酸腺苷結(jié)合盒多肽轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（ABC peptide transport systems）[5]。實(shí)驗(yàn)表明只有一種ABC轉(zhuǎn)運(yùn)子能將多肽運(yùn)送到金黃色葡萄球菌體內(nèi)，當(dāng)時(shí)就有人猜測(cè)另外三種轉(zhuǎn)運(yùn)子負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。事實(shí)的確如此，生物信息學(xué)分析表明ABC轉(zhuǎn)運(yùn)子Opp1負(fù)責(zé)運(yùn)送過渡金屬[5]。后來有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)金黃色葡萄球菌養(yǎng)在缺少金屬的環(huán)境中時(shí)，Opp1會(huì)運(yùn)送鎳和鈷[6]。于是這種ABC轉(zhuǎn)運(yùn)子又被稱為Cnt（鈷鎳轉(zhuǎn)運(yùn)子）。

圖2. 俘獲金屬過程：人類病原體金黃色葡萄球菌生物合成一種名為staphylopine的小分子，它被排出胞外，與第一排過渡金屬結(jié)合。細(xì)菌再吞入結(jié)合了金屬的staphylopine，為自身提供重要的金屬營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，增強(qiáng)生長(zhǎng)活力和毒性。

圖片來源：V. ALTOUNIAN/SCIENCE

Cnt是如何識(shí)別并轉(zhuǎn)運(yùn)金屬的仍然并不清楚。ABC轉(zhuǎn)運(yùn)子由一個(gè)溶質(zhì)結(jié)合蛋白、一個(gè)跨膜透酶和一個(gè)細(xì)胞質(zhì)ATP水解酶組成[2]。革蘭氏陽性菌攝入金屬時(shí)，溶質(zhì)結(jié)合蛋白必須識(shí)別并結(jié)合胞外的金屬離子，并傳送給通透酶。準(zhǔn)確的分子識(shí)別需要金屬離子先跟一個(gè)代謝物結(jié)合，可以是一個(gè)氨基酸或更復(fù)雜的分子。最近的生物化學(xué)研究發(fā)現(xiàn)Cnt溶質(zhì)結(jié)合蛋白（CntA）與二價(jià)鎳離子的配合物結(jié)合，這意味著可能存在一種此前沒有發(fā)現(xiàn)的金屬離子螯合物[7]。進(jìn)一步分析金黃色葡萄球菌基因組發(fā)現(xiàn)上游的三個(gè)生物合成基因（cntK、cntL、cntM）編碼Cnt轉(zhuǎn)運(yùn)子，這可能是該代謝物的酶催化合成途徑[7]。其中一個(gè)基因與植物nicotianamine synthase同源，而nicotianamine就是一種金屬螯合劑[8]。

圖3. Staphylopine（上）與nicotianamine（下）的結(jié)構(gòu)非常類似

圖片來源：SCIENCE

基于上述成果，Arnoux團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步詳細(xì)闡明了staphylopine的化學(xué)結(jié)構(gòu)及生物合成途徑。酶活性測(cè)試則表明cntK、cntL和cntM編碼的蛋白對(duì)生物合成staphylopine是必需的。在煙草胺的提示下，功能測(cè)試表明staphylopine能夠結(jié)合并調(diào)節(jié)鎳、鐵、鈷、銅和鋅的轉(zhuǎn)運(yùn)。因而staphylopine是一個(gè)多功能的金屬載體，導(dǎo)致了金黃色葡萄球菌的毒性。

研究者還發(fā)現(xiàn)可能不止是金黃色葡萄球菌會(huì)產(chǎn)生staphylopine，其他微生物病原體，如綠膿桿菌、鼠疫耶爾辛桿菌等，也有同源基因。此前有報(bào)道稱綠膿桿菌感染囊性纖維化患者肺部時(shí)，會(huì)在氣管粘液中分泌一種未知的金屬捕捉劑[9]，Ghssein等人的發(fā)現(xiàn)暗示它很可能是staphylopine。

Staphylopine似乎在宿主和微生物的金屬離子爭(zhēng)奪戰(zhàn)中扮演了核心角色，未來的化學(xué)及生物學(xué)研究應(yīng)該著力破解CntA與結(jié)合了金屬的Staphylopine間的相互作用。Staphylopine如何對(duì)抗宿主的金屬扣留響應(yīng)也有待進(jìn)一步解釋。另外，假如金黃色葡萄球菌參與多種微生物感染，staphylopine會(huì)影響多種微生物間的相互作用和通訊嗎？這些謎題有待進(jìn)一步研究。

氘評(píng)：

這是一篇簡(jiǎn)潔有力的工作，作者非常善于利用前人的研究基礎(chǔ)，成功破解了細(xì)菌捕獲和轉(zhuǎn)運(yùn)過渡金屬離子拼圖的重要部分。Staphylopine的結(jié)構(gòu)鑒定、詳細(xì)的生物合成途徑、CntA的功能等無疑為基于干擾細(xì)菌攝取金屬的藥學(xué)發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。

本文由專注于提供生物科技服務(wù)的齊一生物收集整理

參考文獻(xiàn)：

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[7] H. Lebrette et al., Metallomics 7, 613 (2015).

[8] K. Higuchi et al., Plant Physiol. 119, 471 (1999).

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