2017 年 7 月 7 日，生命中心董晨研究組在《Cell Research》雜志在線發(fā)表題為“Inhibition of the B7-H3 immune checkpoint limitstumor growth by enhancing cytotoxic lymphocyte function”的研究論文，揭示了免疫檢查點(diǎn) B7-H3 在抗腫瘤免疫反應(yīng)中的負(fù)調(diào)控作用、其作用機(jī)制及其潛在的臨床應(yīng)用前景。

人體內(nèi)的免疫效應(yīng)細(xì)胞（如 CD8+ T 淋巴細(xì)胞和 NK 細(xì)胞——自然殺傷細(xì)胞）可以識別并殺傷癌細(xì)胞，但它們的殺傷功能往往被它們激活后上調(diào)的免疫檢查點(diǎn)分子（如 PD-1、CTLA- 4 和 Tim-3）所抑制。拮抗免疫檢查點(diǎn)的藥物（如 PD-1、CTLA- 4 中和抗體）在多種癌癥的臨床試驗(yàn)中有突出的療效并已獲美國 FDA 批準(zhǔn)用于黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等疾病的治療。但只有一小部分的病人在用藥后可以產(chǎn)生較好的應(yīng)答，另外一大部分病人在短暫應(yīng)答之后癌癥繼續(xù)惡化，這提示我們可能還有其它免疫檢查點(diǎn)分子參與抵御免疫殺傷，也可以作為腫瘤免疫治療或聯(lián)合治療的藥物靶點(diǎn)。B7-H3 是 B7 蛋白家族的一員，與 PD-L1（PD- 1 的配體）有 28% 的序列同源性，董晨等研究組之前研究表明 B7-H3 調(diào)控 T 細(xì)胞活化，它在腫瘤組織中的表達(dá)與疾病進(jìn)展和預(yù)后相關(guān)。然而，B7-H3 在抗腫瘤免疫應(yīng)答中的功能和作用機(jī)制尚未研究清楚，B7-H3 的受體也未確定。

董晨研究組發(fā)現(xiàn) B7-H3 在人類腫瘤都普遍高表達(dá)，并在腫瘤病人（黑色素瘤、肝癌）和荷瘤小鼠中檢測 B7-H3 及其受體的表達(dá)。B7-H3 高表達(dá)于腫瘤組織中的抗原呈遞細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞）和腫瘤細(xì)胞表面，而它的受體則主要在 CD8+ T 和 NK 細(xì)胞上表達(dá)，說明腫瘤微環(huán)境中 B7-H3 及其受體的相互作用有可能抑制抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞的功能。接著，他們在多個(gè)小鼠腫瘤模型中探究敲除 B7-H3 基因或注射 B7-H3 中和抗體對腫瘤生長的影響。當(dāng) B7-H3 信號通路被抑制時(shí)，皮下注射的 E.G7、A20 淋巴瘤、MOPC315 骨髓瘤的生長減緩，靜脈注射的 B16 黑色素瘤的肺轉(zhuǎn)移癌灶也減少，而且這種抑制腫瘤的效應(yīng)依賴于 CD8+ T 和 NK 細(xì)胞。

于是，董晨研究組進(jìn)一步探討 B7-H3 如何影響腫瘤微環(huán)境中 CD8+ T 和 NK 細(xì)胞的功能。雖然在 B7-H3 敲除小鼠（E.G7 模型）中腫瘤浸潤的 CD8+ T 的比例沒有變化，但腫瘤抗原（OVA）特異性 CD8+ T 細(xì)胞的比例上升；同時(shí)，B7-H3 敲除小鼠腫瘤中的 CD8+ T 細(xì)胞分泌 gamma 干擾素和顆粒酶 B 等殺傷腫瘤的效應(yīng)分子增多，表明 B7-H3 抑制抗腫瘤 CD8+ T 細(xì)胞的增殖和效應(yīng)功能。另外，B7-H3 敲除小鼠（E.G7 及 B6-F10 模型）中 NK 細(xì)胞的數(shù)量和殺傷功能顯著上調(diào)；與缺失 B7-H3 的樹突狀細(xì)胞共培養(yǎng)的 NK 細(xì)胞對靶細(xì)胞具有更強(qiáng)的殺傷效應(yīng)；體外 ADCC 實(shí)驗(yàn)表明，B7-H3 蛋白可直接作用于人 NK 細(xì)胞來抑制其去顆粒過程。

由于抑制 B7-H3 信號后腫瘤中的 CD8+ T 和 NK 細(xì)胞表面的 PD- 1 上調(diào)，而且 E.G7 荷瘤小鼠的腫瘤組織中同時(shí)表達(dá) B7-H3 和 PD-L1，董晨研究組進(jìn)一步探究抗 B7-H3 和 PD- 1 中和抗體聯(lián)合用藥的可能性。在 E.G7 小鼠模型中，注射腫瘤 7 天后 B7-H3 抗體和 PD- 1 抗體的聯(lián)合治療相比于單獨(dú)治療可以更好地抑制腫瘤生長；但如果在腫瘤生長早期（第三天）就開始注射抗體則觀察不到協(xié)同作用。他們的研究表明，B7-H3 抗體與 PD- 1 抗體的聯(lián)合用藥有望進(jìn)一步改善目前用于臨床的 PD- 1 抗體治療的療效，尤其是對于晚期腫瘤。