The three endoplasmic reticulum (ER) stress sensors (PERK [red], IRE1 [blue], ATF6 [green]) initially activate signaling events that increase protein-folding capacity and reduce protein load on the ER. These transcriptional and translational outputs tend to reestablish protein-folding homeostasis in the ER and promote cell survival.

通過篩選工具、現(xiàn)有治療手段和可能的藥物開發(fā)途徑積累信息是實(shí)施臨床研究和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)。2017 年 8 月號(hào)《SLAS Discovery》（原《生物分子篩選雜志》）發(fā)表的一篇新綜述中，法國(guó)國(guó)家健康與醫(yī)學(xué)研究院 U1242（法國(guó)雷恩）的 Eric Chevet 博士等人撰文分析了最近的文獻(xiàn)，并回顧了未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）對(duì)健康和疾病的影響。

除了提供靶向三組 UPR 的分子的深入描述之外，該綜述還概述了可用于篩選和開發(fā)可調(diào)節(jié)未來疾病干預(yù)方面的 UPR 的新型治療劑的工具。

UPR 對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激作出應(yīng)被激活。ER 是真核細(xì)胞中分泌途徑的第一個(gè)隔室。其主要功能包括鈣和脂質(zhì)體穩(wěn)態(tài)維持以及分泌蛋白和跨膜蛋白的生產(chǎn)性折疊。當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)合成和折疊需求超過 ER 容量時(shí)，錯(cuò)誤折疊蛋白積聚在該隔室中，從而導(dǎo)致一種稱為 ER 應(yīng)激的情況。

為了應(yīng)對(duì)這種不平衡，細(xì)胞需激活 UPR。UPR 是一種綜合的自適應(yīng)生化過程，與細(xì)胞穩(wěn)態(tài)關(guān)系密切，并且對(duì)維持正常生理功能至關(guān)重要。持續(xù)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可以激活未折疊蛋白反應(yīng)的有益功能，例如減少蛋白質(zhì)合成、增加蛋白折疊和廓清凋亡信號(hào)傳導(dǎo)。出現(xiàn)這種情況時(shí)，UPR 可以促成多種疾病狀態(tài)的開始、維持和加重，是全球關(guān)注的熱門靶點(diǎn)，可以用于開發(fā)創(chuàng)新的治療手段，以解決當(dāng)前棘手的難題。