研究揭示組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶 G9a 促進(jìn)乳腺癌發(fā)展機(jī)制

組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶異常表達(dá)會導(dǎo)致組蛋白甲基化模式失衡并廣泛促進(jìn)人類癌癥的發(fā)生發(fā)展。自 2000 年組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶 Suv39h1 被發(fā)現(xiàn)后，至今已有 50 多個賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶被確證，其中 G9a（也被稱作 KMT1C 或者 EHMT2）是被報道的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶。研究發(fā)現(xiàn)，在人類多種器官來源的腫瘤細(xì)胞中均有 G9a 表達(dá)的上調(diào)，而相應(yīng)抑制 G9a 則可抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，由此 G9a 抑制劑的研發(fā)引起了人們的關(guān)注。但目前關(guān)于 G9a 在腫瘤生長與轉(zhuǎn)移中的作用具體機(jī)制遠(yuǎn)未得以闡明，阻礙了該類抑制劑的開發(fā)。

中國科學(xué)院上海藥物研究所丁健課題組、耿美玉課題組近年來一直在探索 G9a 在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用。前期的工作表明，G9a 在臨床結(jié)直腸腫瘤組織中顯著高表達(dá)，干擾或抑制 G9a 能誘導(dǎo) DNA 雙鏈斷裂的發(fā)生，并伴隨細(xì)胞衰老的發(fā)生，顯著抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞體內(nèi)外生長，且該類抑制劑與臨床結(jié)直腸癌的一線化療藥物伊立替康具有協(xié)同抗腫瘤作用。

此次研究人員利用基因芯片，發(fā)現(xiàn) G9a 通過影響鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)控蛋白的表達(dá)改變?nèi)橄侔┘?xì)胞的鐵穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而影響乳腺癌的生長。機(jī)制研究結(jié)果揭示，G9a 與轉(zhuǎn)錄因子 YY1 和組蛋白去乙?；?HDAC1 形成轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合物共同作用于在細(xì)胞鐵穩(wěn)態(tài)維持中起重要作用的亞鐵氧化酶（hephaestin, HEPH）的啟動子區(qū)，抑制該蛋白表達(dá)，進(jìn)而使細(xì)胞內(nèi)亞鐵離子含量上調(diào)，促進(jìn)乳腺癌生長。研究人員進(jìn)一步與中山醫(yī)院合作，利用臨床乳腺癌組織芯片以及公共數(shù)據(jù)庫進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，低表達(dá) HEPH 與患者不良預(yù)后相關(guān)，而同時高表達(dá) G9a 且低表達(dá) HEPH 的病人的總生存期縮短則更顯著。

該研究工作揭示了 HEPH 表達(dá)受 G9a 調(diào)控的詳細(xì)機(jī)制，為 G9a 在乳腺癌發(fā)展中的作用提供了新的解釋，也為該類抑制劑的可能臨床應(yīng)用提供了有力支持。研究結(jié)果也揭示了組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶對鐵穩(wěn)態(tài)的調(diào)控，這不僅有助于闡明其在腫瘤領(lǐng)域中的作用，也為其在其它鐵代謝失調(diào)相關(guān)疾病中的應(yīng)用提供了可能，同時也證實鐵代謝失衡在腫瘤發(fā)展中的重要作用。