大戟科和瑞香科植物中廣泛存在的 Tigliane 類二萜是一類具有獨(dú)特 5 /7/6/ 3 四環(huán)骨架的天然藥物。該類化合物結(jié)構(gòu)復(fù)雜，具有多個連續(xù)的手性中心，而且生物活性多樣，特別是能作為蛋白激酶 C (protein kinase C, PKC)的調(diào)節(jié)劑。這類化合物中的一個典型代表，Phorbol-12-myristate-13-acetate (PMA)，目前已進(jìn)入 II 期臨床研究，有希望開發(fā)成為一種白血病治療藥物?；谄淞己玫纳锘钚?，近年來，這類化合物已成為天然產(chǎn)物化學(xué)及相關(guān)領(lǐng)域一個新的研究熱點(diǎn)，吸引了國內(nèi)外眾多化學(xué)家對其進(jìn)行有機(jī)合成和生物合成的研究。

中國科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)與西部植物資源持續(xù)利用國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室黃勝雄研究組與云南師范大學(xué)趙勇研究組合作，在對大戟屬植物蒿狀大戟 (Euphorbia dracunculoides) 的研究中，新發(fā)現(xiàn)了一個具有新型碳骨架的 Tigliane  (1, 圖 1)，它具有 6 /6/3- 三環(huán)合并 2 - 甲基 -2- 環(huán)戊烯酮的內(nèi)酯結(jié)構(gòu)。研究通過廣泛的 NMR 數(shù)據(jù)分析、ECD 計(jì)算實(shí)驗(yàn)確定了其精確構(gòu)型，發(fā)現(xiàn)它與蒿狀大戟中的一個 Tigliane 類主要成分 3(Tetrahedron, 2015, 71(34), 5484–5493)有很高的結(jié)構(gòu)相似性，據(jù)此，黃勝雄研究組提出了該化合物可能的生源合成機(jī)制，主要經(jīng)由堿催化下的 retro-aldol 開環(huán)，氧化和酯化三個步驟 (圖 2 虛線)。據(jù)此可能的生源合成機(jī)制，研究組開展了化合物 1 的仿生轉(zhuǎn)化研究，在系列失敗的嘗試后，研究組意外得到了另一個具有新穎 5 /5/6/ 3 四環(huán)骨架的一降二萜 (2, 圖 1)。研究同樣通過 NMR 數(shù)據(jù)分析、ECD 計(jì)算及 X -ray 衍射實(shí)驗(yàn)證實(shí)了其確切結(jié)構(gòu)。接下來，研究組對化合物 2 的合成轉(zhuǎn)化機(jī)制進(jìn)行了探索，發(fā)現(xiàn)它可能是由前體 3 在強(qiáng)堿 NaH 的作用下拔氫形成醛中間體，再經(jīng)由串聯(lián)的 Michael 加成形成 5 /5/6/ 3 四環(huán)母核，最后形成的烯醇中間體與單線態(tài)氧發(fā)生 1,2- 環(huán)加成，以甲酸的形式失去一個碳原子(圖 2 實(shí)線)。其中，關(guān)鍵步驟與氧分子的 1,2- 環(huán)加成由模式醛類化合物與 18O2 的標(biāo)記實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了驗(yàn)證，填補(bǔ)了此類反應(yīng)機(jī)理提出幾十年來缺少直接證明的空白。

另外，黃勝雄研究組還與昆明植物所植物化學(xué)與西部植物資源持續(xù)利用國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室李艷研究組合作，篩選了這些新型 Tigliane 二萜的 Wnt 信號通路抑制活性，發(fā)現(xiàn)具有 5 /5/6/ 3 四環(huán)骨架的化合物 2 具有顯著活性（圖 3）。這是對 Tigliane 類二萜的 Wnt 信號通路篩選進(jìn)行的探索，這也從側(cè)面驗(yàn)證了天然產(chǎn)物界的一個觀點(diǎn)，即具有特定活性的新骨架天然產(chǎn)物有很大可能會對一種新型的靶點(diǎn)起效。

以上研究成果以 Natural and Semisynthetic Tigliane Diterpenoids with New Carbon Skeletons from Euphorbia dracunculoides as a Wnt Signaling Pathway Inhibitor 為題發(fā)表于 Organic Letters (2017, 19, 3911)。

以上研究得到國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81522044）、云南省高端科技人才計(jì)劃和中科院前沿重點(diǎn)研究計(jì)劃等基金資助。

圖 1. 蒿狀大戟中得到的天然和半合成 Tigliane 類二萜結(jié)構(gòu)

圖 2. 蒿狀大戟中得到的新型 Tigliane 類二萜的形成機(jī)制

圖 3. 新骨架化合物 2 的 Wnt 通路抑制活性