圖 1：血管內(nèi)皮細(xì)胞通過分泌重要的趨化因子調(diào)控造血干細(xì)胞駐留和增殖。在正常個(gè)體中，斑馬魚尾部造血組織不僅為造血干細(xì)胞提供物理性的生存環(huán)境，同時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞可以通過分泌趨化因子吸引造血干細(xì)胞在其中駐留以促進(jìn)干細(xì)胞的增殖。在 klf6a 缺陷的個(gè)體中，尾部血管的結(jié)構(gòu)紊亂及血管內(nèi)皮來源的趨化因子 ccl25b 的急劇減少，破壞了造血干細(xì)胞寄居的微環(huán)境從而導(dǎo)致造血干細(xì)胞在尾部造血組織的駐留和增殖能力下降。

在生物體內(nèi)，微環(huán)境同樣是造血干細(xì)胞多步驟、多階段發(fā)育過程中不可或缺的因素。脊椎動(dòng)物造血干細(xì)胞產(chǎn)生于主動(dòng)脈 - 性腺 - 中腎區(qū)，隨后遷移到胎肝（小鼠和人）或尾部造血組織（斑馬魚）進(jìn)行擴(kuò)增，進(jìn)而遷移至胸腺向淋系分化，最后遷移至骨髓（小鼠和人）或腎髓（斑馬魚）以維持終生造血。由此可見，在造血干細(xì)胞發(fā)育的不同階段，都有特定的微環(huán)境對(duì)其進(jìn)行調(diào)控。其中，微環(huán)境如何調(diào)控造血干細(xì)胞擴(kuò)增成為該領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)問題之一。

鑒于小鼠胚胎子宮內(nèi)發(fā)育和部分突變體早期致死的局限性，中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所研究員劉峰領(lǐng)導(dǎo)的血液與心血管發(fā)育研究組以斑馬魚為模式動(dòng)物，重點(diǎn)研究和闡釋了尾部造血組織中血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)造血干細(xì)胞擴(kuò)增的作用及其機(jī)制。研究組充分利用斑馬魚體外發(fā)育和早期胚胎透明的優(yōu)勢(shì)，通過激光共聚焦顯微鏡實(shí)時(shí)觀察，發(fā)現(xiàn)尾部造血組織處的造血干細(xì)胞毗鄰于血管內(nèi)皮細(xì)胞，并且其遷移和擴(kuò)增具有尾部靜脈特異的方向性。這一現(xiàn)象暗示尾部血管內(nèi)皮細(xì)胞是造血干細(xì)胞微環(huán)境中的重要因素。通過對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、造血干細(xì)胞和尾部造血組織中其它細(xì)胞類群進(jìn)行的全基因組表達(dá)譜分析，發(fā)現(xiàn)一個(gè)內(nèi)皮細(xì)胞特異性的轉(zhuǎn)錄因子 Klf6a。敲低或敲除 klf6a 會(huì)導(dǎo)致斑馬魚尾部造血組織中血管內(nèi)皮所構(gòu)成的微環(huán)境發(fā)生缺陷，從而阻礙了造血干細(xì)胞的駐留和擴(kuò)增。深入的分子機(jī)制探索發(fā)現(xiàn)，Klf6 可以直接調(diào)控趨化因子 ccl25b 的表達(dá)，通過 Ccl25b/Ccr7 趨化信號(hào)影響造血干細(xì)胞擴(kuò)增。另外，小鼠胎肝 LSK 細(xì)胞（Lin-Sca-1+c-Kit+）的體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，該分子機(jī)制在高等哺乳動(dòng)物胎肝造血中也是保守的。

上述工作揭示了造血微環(huán)境對(duì)造血干細(xì)胞調(diào)控的新分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn) Klf6a-Ccl25b/Ccr7 信號(hào)軸介導(dǎo)造血干細(xì)胞的擴(kuò)增，同時(shí)也將為造血干細(xì)胞的體外擴(kuò)增和移植提供理論指導(dǎo)。該研究論文 The vascular niche regulates hematopoietic stem and progenitor cell lodgement and expansion via klf6a-ccl25b 于 8 月 10 日在線發(fā)表于 Development Cell。