CD146 動態(tài)調(diào)控內(nèi)皮和周細胞相互作用促進血腦屏障形成

8 月 21 日，中國科學(xué)院生物物理研究所閻錫蘊課題組與廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院張晶晶課題組合作，在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）雜志以長文形式在線發(fā)表研究論文，揭示了 CD146 在血腦屏障（BBB）發(fā)育中協(xié)同周細胞與血管內(nèi)皮細胞的作用機制。

BBB 對維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，其發(fā)育是一個由血管內(nèi)皮細胞、周細胞等緊密協(xié)同的漸進過程，包括 BBB 誘導(dǎo)形成和屏障功能成熟兩個階段。盡管目前對于內(nèi)皮細胞和周細胞在 BBB 發(fā)育中各自的功能已有報道，但二者的協(xié)同調(diào)控機制一直是本領(lǐng)域的未解之謎。

該研究報道了新生血管標(biāo)志分子 CD146 在 BBB 發(fā)育過程中動態(tài)調(diào)控內(nèi)皮和周細胞相互作用并促進 BBB 形成。在此過程中，隨著 BBB 發(fā)育過程的演進，CD146 的表達呈動態(tài)變化，在發(fā)育早期，CD146 在內(nèi)皮細胞中表達，而當(dāng)周細胞出現(xiàn)后，CD146 在內(nèi)皮細胞上的表達被抑制，轉(zhuǎn)而在周細胞上表達。深入的機制研究表明，CD146 這種動態(tài)表達模式是由其協(xié)調(diào)內(nèi)皮細胞和周細胞的相互作用，從而在時空上調(diào)控 BBB 發(fā)育的功能決定的。在 BBB 發(fā)育早期，內(nèi)皮細胞中 CD146 調(diào)控緊密連接蛋白主要成員 claudin- 5 的表達，誘導(dǎo) BBB 開始形成；當(dāng)周細胞出現(xiàn)時，周細胞表達的 CD146 作為共受體參與 PDGF-B/PDGFRβ介導(dǎo)的信號通路，促進內(nèi)皮細胞對周細胞的招募，形成具有屏障功能的 BBB。周細胞包裹內(nèi)皮細胞后，分泌 TGF-β1 下調(diào)內(nèi)皮細胞中 CD146 的表達，由此抑制 CD146 介導(dǎo)的免疫細胞浸潤到腦實質(zhì)的功能，促進中樞的免疫穩(wěn)態(tài)，使屏障功能達到進一步的成熟。

該研究成果不僅揭示了 BBB 發(fā)育中內(nèi)皮和周細胞的有序協(xié)同作用機制，同時也為 CD146 在中樞性疾病中的作用機理提供了新證據(jù)。課題組前期發(fā)表在 Scientific Reports 雜志的研究發(fā)現(xiàn)，在多發(fā)性硬化疾病中，CD146 在腦內(nèi)皮細胞高表達，通過調(diào)控內(nèi)皮細胞與免疫細胞粘附，促進免疫細胞浸潤到中樞神經(jīng)系統(tǒng)來發(fā)揮免疫監(jiān)視功能。該研究將 BBB 成熟期內(nèi)皮細胞低表達 CD146 促進免疫穩(wěn)態(tài)和前期發(fā)現(xiàn)的病理期內(nèi)皮細胞高表達 CD146 促進免疫反應(yīng)相聯(lián)系，進一步為靶向 CD146 治療中樞炎癥疾病提供了新的理論基礎(chǔ)。

閻錫蘊課題組長期致力于腫瘤血管新靶點 CD146 在腫瘤血管生成、生長及轉(zhuǎn)移中的作用機制研究；廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院張晶晶課題組系統(tǒng)地利用小鼠、斑馬魚等模式動物開展血腦屏障的發(fā)育、功能調(diào)節(jié)以及疾病條件下血腦屏障的損傷和修復(fù)機制等的研究。