表觀調(diào)控因子 ASXL2 通過組蛋白修飾在造血干細(xì)胞功能維持中起抑癌作用

近日，中國科學(xué)院北京基因組研究所精準(zhǔn)基因組醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員王前飛與美國邁阿密大學(xué)米勒醫(yī)學(xué)院教授楊逢春和許明江合作，揭示了急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）重現(xiàn)性突變基因 ASXL2 在正常造血干細(xì)胞功能維持中的抑癌作用。這一研究成果發(fā)表在《自然 - 通訊》（Nature Communications）雜志。

造血干細(xì)胞（Hematopoietic stem cell，HSC）是具有自我更新和所有造血譜系分化潛能的多能干細(xì)胞。HSC 的自我更新和譜系分化命運(yùn)之間的平衡受到內(nèi)外刺激的相互影響，這些細(xì)胞的分化命運(yùn)出現(xiàn)傾斜會導(dǎo)致血液腫瘤。表觀遺傳因素在造血發(fā)育中作為調(diào)控因子發(fā)揮重要作用，它的變異通過建立特定的基因表達(dá)譜而與血液髓系腫瘤密切相關(guān)?；蚪M學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，作為一種表觀調(diào)控因子 Polycomb 蛋白，ASXL2 的基因突變主要出現(xiàn)于伴 t(8;21) 染色體異常的 AML，約占 23%，且 ASXL2 突變的 t(8;21) AML 病人復(fù)發(fā)率提升至 36%。因此，亟待明確 ASXL2 在正常造血和異常造血中的作用。

研究人員通過 Asxl2 靶向敲除小鼠模型的功能實(shí)驗(yàn)表明，Asxl2 基因缺失導(dǎo)致 HSC 向髓系譜系分化傾斜，小鼠出現(xiàn)骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome）樣的疾?。籄sxl2 敲除后的小鼠展現(xiàn)了長期造血干細(xì)胞（LT-HSC）頻率的增加，自我更新潛能提高；Asxl2 敲除小鼠的骨髓細(xì)胞能引起白血病發(fā)生。造血干祖細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組測序（RNA-seq）與染色質(zhì)免疫沉淀測序（ChIP-seq）整合分析顯示，Asxl2 敲除引起了與 HSC 功能、細(xì)胞凋亡和髓系發(fā)育相關(guān)的基因表達(dá)改變；Asxl2 敲除引起轉(zhuǎn)錄激活相關(guān)的組蛋白修飾 H3K27ac 和 H3K4me1/ 2 的特異性改變；更重要的是，差異表達(dá)基因的表達(dá)變化與這些組蛋白修飾的異常改變正相關(guān)。這些數(shù)據(jù)表明，ASXL2 通過組蛋白修飾調(diào)控造血轉(zhuǎn)錄程序，維持正常 HSC 的功能和抑制髓系腫瘤的發(fā)生。

近年的腫瘤基因組學(xué)研究表明，前白血病克隆是血液腫瘤發(fā)生的必要條件。ASXL2 等表觀調(diào)控因子的體細(xì)胞突變發(fā)生于多種髓系惡性腫瘤，包括骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病，是前白血病克隆的關(guān)鍵事件。該研究在機(jī)制上證明了 ASXL2 通過維持正常造血干細(xì)胞功能而抑制髓系腫瘤的發(fā)生，為癌癥的早期診斷和臨床治療提供了新的機(jī)遇