7 月 5 日，來自于 MRC Laboratory of Molecular Biology（LMB）的科學(xué)家們在《Nature》在線發(fā)表新研究成果：他們使用冷凍電鏡（cryo-EM）獲得關(guān)于 Tau 蛋白的高分辨率蛋白結(jié)構(gòu)。這是科學(xué)界第一份針對阿爾茲海默癥致病蛋白的原子模型，為抗老年癡呆藥物的研發(fā)打開了新的曙光。

Tau 蛋白

約 30 年前，LMB 的科學(xué)家們證實：Tau 蛋白是導(dǎo)致包括阿爾茲海默癥在內(nèi)的神經(jīng)類衰退疾病的一個關(guān)鍵因素。Tau 蛋白功能紊亂會引發(fā)神經(jīng)衰退和癡呆，但是對于其蛋白結(jié)構(gòu)卻一直未有進(jìn)展。

Tau 蛋白與β- 淀粉樣蛋白（Aβ）是阿爾茲海默癥公認(rèn)的兩個主要致病蛋白。其中，Aβ過度累積會造成老年斑，而 Tau 蛋白過度磷酸化會導(dǎo)致神經(jīng)元纖維纏結(jié)，最終導(dǎo)致神經(jīng)元變性死亡。從結(jié)構(gòu)上講，神經(jīng)元纖維纏結(jié)由螺旋狀和直線型 Tau 蛋白細(xì)絲構(gòu)成。

Tau 蛋白與患者認(rèn)知能力喪失有較強(qiáng)的相關(guān)性，它會在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)形成兩種細(xì)絲結(jié)構(gòu)——螺旋狀和直線型，共同組成神經(jīng)元纖維纏結(jié)。重要的是，Tau 蛋白細(xì)絲也是造成其他神經(jīng)類疾病的關(guān)鍵因素。

冷凍電鏡解析 Tau 蛋白

Tau 蛋白細(xì)絲結(jié)構(gòu)（圖片來源：LMB 官網(wǎng)）

研究團(tuán)隊從一位因為阿爾茲海默癥而去世的患者大腦中提取 Tau 蛋白細(xì)絲，利用冷凍電鏡獲得 Tau 細(xì)絲的結(jié)構(gòu)，分辨率達(dá)到 3.4–3.5??。他們開發(fā)了一款新軟件，能夠精細(xì)計算細(xì)絲的組成構(gòu)建，繪制出其中的原子排列模式。

這一研究實現(xiàn)了致病蛋白的可視化，其亮點在于明確了對細(xì)絲形成起著關(guān)鍵作用的的 Tau 蛋白區(qū)域，從而為研發(fā)阻止細(xì)絲形成的藥物提供了重要線索。

Michel Goedert 強(qiáng)調(diào)：“我們對 Tau 的研究已有 30 年之久，1998 年，Tau 蛋白功能紊亂被證實會引發(fā)神經(jīng)衰退和癡呆。2009 年，Tau 蛋白被發(fā)現(xiàn)具有類似于朊病毒的組裝特征。