圖. 肌球蛋白 Myosin IIa 調節(jié) cAMP 誘導的內皮細胞中 WP 小體分泌的變阻器模式。

在國家自然科學基金項目（項目編號：91339111，81470298）等資助下，北京大學分子醫(yī)學研究所羅金才教授團隊在內皮細胞分泌調控血管穩(wěn)態(tài)機制研究方面取得新的進展，相關研究成果以“Myosin IIa is Critical for cAMP-mediated Endothelial Secretion of von Willebrand Factor”（Myosin IIa 在 cAMP 介導血管內皮細胞分泌 VWF 過程中的關鍵作用）為題，于 2018 年 2 月 8 日在《血液》（Blood）雜志上在線發(fā)表。北京大學分子醫(yī)學研究所羅金才教授為文章的通訊作者，博士研究生李品和魏國琴為共同第一作者。

血管內皮細胞作為調控止血、血栓形成和炎癥等生理過程的體內屏障，其發(fā)揮作用的重要機制之一是 Weibel Palade 小體（WP 小體）的分泌。WP 小體是血管內皮細胞中的重要囊泡，其中包含多種凝血和炎癥相關因子，如 von Willebrand 因子（VWF）等。該團隊前期在 Nature Communications 上報道了細胞粘附斑分子 Zyxin 是一種全新的內皮分泌調控分子。后續(xù)在該研究中，通過蛋白結合組學發(fā)現 Myosin IIa 是其結合蛋白含量最多的蛋白。運用原代培養(yǎng)內皮細胞發(fā)現，下調 Myosin IIa 基因表達可以顯著抑制 cAMP 激動劑引起的 VWF 分泌。而在體實驗中發(fā)現，內皮 Myosin IIa 敲除小鼠呈現出血時間延長、血栓形成減慢等表型。此外，研究發(fā)現通過抑制 Myosin IIa 的活性，會干擾成熟 WP 小體在內皮細胞內的正常分布。在對 cAMP 信號的響應中，Myosin IIa 的活性對于 WP 小體周圍的功能肌動蛋白框架的形成至關重要。而 Myosin IIa 與 Zyxin 的相互作用也對 cAmp 誘導的 VWF 分泌非常重要。

運用最新發(fā)展的活細胞超高分辨率成像技術，該團隊發(fā)現 Myosin IIa 對 WP 小體分泌起著變阻器樣調控模式（圖）：在靜息狀態(tài)下，Myosin IIa 通過絲氨基酸 1943（S1943）的磷酸化保持低水平活性，維持成熟 WP 小體的外周定位；受到刺激后，進一步使絲氨基酸 1916（S1916）也發(fā)生磷酸化，促進其與 Zyxin 蛋白結合，共同調節(jié)膜下微絲分子網絡與囊泡的相互作用。

同期《血液》刊登了題為“Myosin IIa Signal von Willebrand Factor Release”的述評文章，指出該研究在血管內皮細胞分泌調控機制方面所做出的原創(chuàng)性發(fā)現，并強調對一些遺傳性出血疾病的防治具有潛在的意義