10月18日，國際學術期刊The EMBO Journal 在線發(fā)表了中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所周兆才研究組與黃超蘭研究組合作的最新研究成果——A Non-canonical Role of the p97 Complex in RIG-I Antiviral Signaling。該成果揭示了病毒RNA識別受體RIG-I被ATP酶p97及其復合物調(diào)控的新機制，為抗病毒治療提供了新的潛在藥物靶點。

　　RIG-I-MAVS介導的抗病毒免疫反應在宿主對抗病原體入侵的過程中發(fā)揮重要的作用。RIG-I識別病毒RNA，發(fā)生構(gòu)象變化，其CARDs結(jié)構(gòu)域被釋放出來，招募TRIM25等E3泛素連接酶，催化RIG-I發(fā)生K63泛素化修飾，進而與下游接頭蛋白MAVS相結(jié)合，傳遞抗病毒信號。病毒被清除之后，RIG-I-MAVS信號通路需要及時下調(diào)或關閉，這個過程由一系列負調(diào)控因子參與完成。

ATP酶p97及其復合物在蛋白質(zhì)降解調(diào)控過程中發(fā)揮重要作用，其經(jīng)典功能是將泛素化修飾的底物蛋白質(zhì)從復合物或亞細胞器中抽離并運送至蛋白酶體。郝茜等在研究員周兆才的指導下，發(fā)現(xiàn)p97復合物能夠負調(diào)控RIG-I-MAVS介導的抗病毒免疫反應，抑制I型干擾素的產(chǎn)生。通過解析p97復合物的三維結(jié)構(gòu)，并結(jié)合生化與功能研究，證實p97復合物的正確裝配及ATP酶活性對其抑制抗病毒免疫反應是必需的。進一步研究發(fā)現(xiàn)p97復合物在此過程中發(fā)揮非經(jīng)典功能，即調(diào)控底物蛋白RIG-I的K48泛素化修飾過程，并且這一調(diào)控效果依賴于RIG-I的K63泛素化修飾。

具體而言，p97復合物類似于一個“分子橋梁”，能夠同時直接結(jié)合RIG-I及其E3泛素化連接酶RNF125，從而促進RIG-I第181位賴氨酸發(fā)生K48泛素化修飾。更為重要的是，病毒侵染引起的RIG-I分子構(gòu)象變化使得其CARDs結(jié)構(gòu)域暴露出來并發(fā)生K63泛素化，進而可以大大增強RIG-I與p97復合物之間的相互作用。這一機制保證了抗病毒反應過程中RIG-I高效激活之后，其活性將得到實時抑制。進一步動物實驗表明，利用靶向p97的小分子化合物抑制其ATP酶活性，能夠促進RIG-I-MAVS信號通路激活，增強小鼠抗病毒免疫反應。這些發(fā)現(xiàn)均提示p97復合物是一個新的抗病毒治療的潛在藥物靶點?？紤]到之前已有研究表明p97可以作為一個抗腫瘤藥物靶標并研發(fā)了特異性抑制劑，而且腫瘤患者在臨床上往往同時需要結(jié)合抗病毒治療，因此針對p97復合物的藥物有可能具有多重功能，開發(fā)前景值得期待。

周兆才研究組以STRIPAK超分子復合物為切入點，圍繞腫瘤、感染與自身免疫等重大疾病，研究免疫反應的細胞信號機制及其病態(tài)調(diào)控，為臨床診療、藥物研發(fā)提供理論依據(jù)及候選策略。部分前期研究結(jié)果已發(fā)表于Nat Immunol (Jiao et al, 2015)、Cancer Cell (Jiao et al, 2014)、Cell Res (Zhang et al, 2014; Wang et al, 2012)、Cell Rep (Song et al, 2012)、Structure (Shi et al, 2013; Zhang et al, 2013)、JBC (Chen et al, 2014; Li et al, 2014; Zhang et al, 2015; Shi et al, 2015)等。

感謝周金秋、舒紅兵、蔣爭凡、孫兵和王琛對該課題的大力支持。該項工作得到科技部、國家自然科學基金委、上海市科委以及中科院的經(jīng)費資助；數(shù)據(jù)收集工作得到生化與細胞所公共技術服務中心、上海光源BL17U、國家蛋白質(zhì)科學研究（上海）設施19U、北京同步輻射1W2B光束線站的支持與幫助。