人源大麻素受體（CB1）與拮抗劑復(fù)合物的結(jié)構(gòu)展示圖。CB1三維結(jié)構(gòu)以淺色飄帶圖顯示，與CB1結(jié)合的小分子拮抗劑AM6538以橘黃色分子結(jié)構(gòu)圖顯示。

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人源大麻素受體 (CB1) 是人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)量最高的 G 蛋白偶聯(lián)受體 (G protein-coupled receptor, GPCR)。大麻作為藥物使用已有幾千年的歷史，前人研究結(jié)果顯示，CB1 是大麻主要有效成分 -- 四氫大麻酚 (?9-tetrahydrocannabinol, THC) 的主要作用靶點(diǎn), 是治療疼痛、炎癥、肥胖癥以及藥物濫用的潛在藥物靶點(diǎn)。然而，由于長(zhǎng)期以來(lái)缺乏 CB1 的結(jié)構(gòu)信息，基于 CB1 的藥物研發(fā)并不順利，在過去幾年中多個(gè)國(guó)際藥企以 CB1為靶點(diǎn)的新藥研發(fā)項(xiàng)目均因嚴(yán)重的副作用終止，造成巨大的經(jīng)濟(jì)損失。

人體中80%的細(xì)胞跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及40%的上市藥物均與 GPCR 相關(guān)?！?/span>GPCR 與其配體復(fù)合物的精細(xì)三維結(jié)構(gòu)十分有助于了解藥物分子如何影響細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并且可以有效提高藥物設(shè)計(jì)的針對(duì)性。”劉志杰教授說(shuō)。

與 CB1 特異性結(jié)合的小分子拮抗劑在治療肥胖及相關(guān)并發(fā)癥、精神性疾病、肝纖維化和尼古丁成癮等方面顯示了不俗的效果。2006年，首個(gè) CB1 特異性拮抗劑利莫那班 (Rimonabant) 獲得了歐洲醫(yī)學(xué)委員會(huì) (EMA) 的上市批準(zhǔn)，用于肥胖癥的治療。然而，在美國(guó)，該藥物卻因?yàn)榭赡芤l(fā)焦慮、抑郁、自殺傾向等精神方面的副作用，而被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 禁止使用。由于缺乏對(duì)利莫那班與 CB1 相互作用的分子層面了解，至今人們對(duì)減輕 CB1 藥物副作用的努力收效甚微。因此，獲得 CB1 -拮抗劑復(fù)合物的三維精細(xì)結(jié)構(gòu)，分析其作用機(jī)制，可以對(duì) CB1 拮抗劑類藥物的研發(fā)提供新的突破方向及解決方案?！?/span>CB1 的結(jié)構(gòu)信息對(duì)于內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的功能機(jī)制研究極其重要，是長(zhǎng)期以來(lái)困擾該領(lǐng)域的難題，我們很高興取得了這一歷史性突破”，Raymond Stevens 特聘教授說(shuō)。

劉志杰課題組博士研究生華甜和其它研究人員共同努力，成功解析了 CB1 與小分子拮抗劑 AM6538 復(fù)合物的精細(xì)晶體結(jié)構(gòu)，分辨率達(dá)到2.8埃（1埃 = 10-10米）。特別重要的是，該晶體結(jié)構(gòu)揭示了 CB1 結(jié)合 AM6538 的復(fù)雜疏水結(jié)合口袋 (binding pocket)。AM6538 非共價(jià)的緊密結(jié)合模式使其具備了成為長(zhǎng)效緩釋藥物分子的巨大潛力，該特性也是治療成癮障礙藥物的基本要求。此外，通過基于 CB1 三維結(jié)構(gòu)的分子對(duì)接及動(dòng)力學(xué)模擬分析，該團(tuán)隊(duì)還獲得了不同類型的小分子激動(dòng)劑與 CB1 的結(jié)合方式，揭示了配體小分子與 CB1 相互作用的新模式?？傊?，該研究獲得的 CB1 三維精細(xì)結(jié)構(gòu)對(duì)設(shè)計(jì)更加特異、副作用更小的拮抗劑類藥物具有極大的促進(jìn)作用。

參與該研究工作的合作單位包括：中科院生物物理研究所、美國(guó)東北大學(xué) (Northeastern University)、南加州大學(xué)(University of Southern California)、斯克里普斯研究所佛羅里達(dá)園區(qū) (TheScripps Research Institute, Florida)、加州大學(xué)圣地亞哥分校 (University of California, San Diego)、中科院上海藥物研究所和 GPCR 研究聯(lián)盟 (GPCR Consortium)。該研究得到了科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院 (NIH)、美國(guó)國(guó)家科學(xué)基金會(huì)(NFS)、上海市政府、上?？萍即髮W(xué)、GPCR 研究聯(lián)盟的資助和支持。