化合物 12c 抗菌活性

細菌耐藥性特別是革蘭氏陰性菌的耐藥性已成為危害人類健康的重大威脅，目前臨床上極度缺乏安全有效的治療多藥耐藥革蘭氏陰性菌感染的藥物，全球范圍內處于臨床研究的候選藥物更是寥寥無幾。2017 年，世衛(wèi)組織根據對新型抗生素的迫切需求程度將其分為極為重要、十分重要和中等重要三個類別。列為極為重要的包括耐碳青霉烯類藥物的鮑曼不動桿菌（CRA）、綠膿桿菌和產超廣譜β- 內酰胺酶（ESBLS）腸桿菌科（CRE）三種細菌，均為多藥耐藥性革蘭氏陰性菌。因此研發(fā)廣譜、強效抗多藥耐藥革蘭氏陰性菌藥物是臨床上十分迫切的巨大需求。

研發(fā)高效抗多藥耐藥性革蘭氏陰性菌藥物是世界難題，因為陰性菌耐藥機制遠比陽性菌復雜多變。革蘭氏陰性菌細胞外膜通透性的降低是其產生多藥耐藥和泛耐藥的重要原因，而利用細菌鐵載體攝取鐵的原理將抗生素與鐵載體巧妙地有機結合，是克服革蘭氏陰性菌外膜通透障礙的一種有效策略。中國科學院上海藥物研究所楊玉社課題組以臨床 I 期的 BAL30072 為先導化合物，通過結構優(yōu)化策略，設計合成了一系列鐵載體 - 單環(huán)β內酰胺共軛化合物，通過深入的構效關系和構代關系研究，發(fā)現了候選化合物 12c(如圖，YT-14)。YT-14 體外對多藥耐藥性鮑曼不動桿菌 (OXA23)、肺炎克雷伯菌（KPC-2）、綠膿桿菌（IMP4）、產超廣譜β- 內酰胺酶（ESBLS）大腸桿菌均具有很強抑制活性。在多藥耐藥性肺炎克雷伯菌（KPC-2）感染小鼠模型中，YT-14 對小鼠的體內保護作用明顯強于 BAL30072 和美羅培南?？傊琘T-14 具有強效、廣譜抗多藥耐藥性革蘭氏陰性菌活性，代謝性質優(yōu)良，是一個極具希望的抗革蘭氏陰性菌候選化合物，值得進一步研究開發(fā)。

該研究成果于 3 月 13 日在線發(fā)表于美國化學會期刊《藥物化學雜志》（Journal of Medicinal Chemistry）。研究工作主要在上海藥物所研究員楊玉社和嘉興學院教授汪海東的指導下，分別由雙方學生譚亮、陶勻亮（聯(lián)合培養(yǎng)）完成。