圖：偽狂犬病毒 gD 與豬 nectin-1 的復(fù)合物結(jié)構(gòu)

皰疹病毒膜融合需要多個(gè)病毒蛋白與多個(gè)細(xì)胞表面受體參與，相互協(xié)調(diào)才能完成，整個(gè)過(guò)程極其復(fù)雜。病毒表面糖蛋白 D (gD) 與宿主細(xì)胞受體的識(shí)別是α- 皰疹病毒感染初期的必不可少的步驟。在迄今已鑒定的 gD 受體中，細(xì)胞黏附分子 nectin- 1 參與了多種α- 皰疹病毒入侵宿主細(xì)胞的過(guò)程，被認(rèn)為是最有效的 gD 受體。因此，gD 識(shí)別 nectin- 1 的分子機(jī)制成為α- 皰疹病毒研究領(lǐng)域的一個(gè)重要科學(xué)問(wèn)題。

中國(guó)科學(xué)院微生物研究所高福團(tuán)隊(duì)與嚴(yán)景華課題組在前期研究中已經(jīng)解析了 I 和 II 型單純皰疹病毒（HSV）gD 與其受體 nectin- 1 的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn) HSV gD 蛋白結(jié)合于 nectin- 1 分子二聚化的接觸面上。這一結(jié)合模式破壞了 nectin- 1 自身的二聚化，進(jìn)而削弱了細(xì)胞粘附，有利于病毒入侵（Nature Communications2011；Journal of Virology 2014）。同時(shí)還闡明了 HSV 病毒另一關(guān)鍵糖蛋白 gB 與受體 PILRa 相互作用機(jī)制（PNAS 2014）。

豬偽狂犬病病毒（Pseudorabies virus, PRV）與 HSV 同屬 α 皰疹病毒。HSV 是 Simplexvirus 屬成員，而 PRV 是 Varicellovirus 病毒屬成員。有研究表明 PRV 同樣可以利用 nectin- 1 作為受體，然而其分子機(jī)制不清楚。另外，PRV 感染宿主是豬，那么它能否結(jié)合 HSV 的受體，如人源 nectin-1、HVEM 等，進(jìn)而存在感染人的風(fēng)險(xiǎn)呢？

團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)地研究了 PRV gD 與 nectin- 1 的相互作用，證明了 PRV 可以感染人源和豬源 nectin- 1 過(guò)表達(dá)的細(xì)胞，并且 PRV gD 對(duì)兩種來(lái)源的 nectin- 1 親和力基本相同，這警示人們要防范 PRV 感染人的風(fēng)險(xiǎn)。研究進(jìn)一步解析了 PRV gD 胞外域及其與 nectin- 1 復(fù)合體晶體結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)顯示 PRV gD 的空間結(jié)構(gòu)與 HSV 非常相似，盡管其序列同源性只有 22%，與 HSV gD 結(jié)構(gòu)不同的是，PRV gD N- 末端的 loop 區(qū)比較短，而這個(gè)區(qū)域正好是 HSV gD 結(jié)合另一個(gè)受體 HVEM 的位置，這也就解釋了為什么 PRV 不能用 HVEM 做受體的機(jī)制。復(fù)合體結(jié)構(gòu)表明 PRV gD 以與 HSV 相同的模式結(jié)合 nectin-1，然而，在 PRV gD 與 nectin- 1 結(jié)合界面處有多個(gè)獨(dú)有的特征，這些特征促使 PRV 配體利用不同于 HSV gD 的氨基酸殘基與 nectin- 1 相互作用。該項(xiàng)研究不僅揭示了 PRV gD 與 nectin- 1 的相互作用分子機(jī)制，而且豐富了人們對(duì)α- 皰疹病毒亞科的受體結(jié)合模式的理解，也會(huì)為開發(fā)抑制偽狂犬病毒融合的小分子藥物奠定理論基礎(chǔ)。