日前，Sosei Group 旗下的Heptares Therapeutics公司宣布該公司的研究人員成功解析出CCR9受體的高分辨率X光晶體結(jié)構(gòu)。CCR9受體是趨化因子(Chemokine)受體家族的一員。它在募集白細胞進入腸道的過程中起到重要作用，是炎癥性腸病的一個重要靶點。趨向因子受體家族是一組G蛋白偶聯(lián)受體(G Protein Coupled Receptor, GPCR)，它們通過調(diào)控免疫細胞的遷移、激活和存活在免疫防御中起到多種作用。對CCR9受體晶體結(jié)構(gòu)的成功解析將有助于基于結(jié)構(gòu)特征設(shè)計出靶向趨向因子受體家族的藥物。

迄今為止，雖然有50多例靶向趨向因子受體的藥物進入臨床開發(fā)階段，但是只有兩例成功上市，它們是靶向CCR5，治療艾滋病毒的maraviroc和靶向CXCR4, 動員干細胞的plerixafor。成功率不高的原因之一是對趨向因子受體的作用機制了解有限，而且由于對受體的結(jié)構(gòu)缺乏了解，導(dǎo)致無法優(yōu)化候選化合物。

▲Vercirnon分子結(jié)構(gòu)（圖片來源：medkoo）

在這項發(fā)表在《自然》期刊的研究中，Heptares的科學家們解析出CCR9受體與選擇性拮抗劑vercirnon結(jié)合時的X光晶體結(jié)構(gòu)。Vercirnon曾被用于在臨床3期試驗中治療克羅恩氏病 (Crohn’s Disease), 但是療效不佳。令人意外的是，vercirnon 與CCR9受體結(jié)合的位點在GPCR的細胞內(nèi)側(cè)，而不在細胞外側(cè)GPCR配體通常結(jié)合的位點。通過與CCR9受體上這一變構(gòu)位點(Allosteric Site)相結(jié)合，vercirnon防止CCR9與細胞內(nèi)信號分子相互作用，從而達到拮抗效果。這一突破性發(fā)現(xiàn)為研究趨向因子家族開辟了一條新的道路。

▲CCR9晶體結(jié)構(gòu)示意圖（圖片來源：Nature）

Heptares和Sosei公司的首席科學官 Fiona Marshall博士說：“解析出CCR9受體在這一構(gòu)像的高分辨率X光晶體結(jié)構(gòu)給予我們一個特殊的機會來通過基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化不但能夠靶向CCR9受體，而且可能靶向趨向因子受體家族其它成員的變構(gòu)調(diào)節(jié)藥物?！?/span>

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