近日，生命中心董晨研究組在《Cell Reports》雜志在線發(fā)表題為“Protein SUMOylation is required for regulatory T cell expansion and function”的研究論文，揭示了SUMO化修飾對(duì)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）的穩(wěn)態(tài)增殖和功能維持等多方面的調(diào)控作用。

Treg細(xì)胞在免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)和自身免疫疾病中發(fā)揮重要作用，其缺失在小鼠和人類中會(huì)造成致死性的自身免疫疾病。而TCR和細(xì)胞因子等信號(hào)對(duì)于Treg細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)增殖和免疫抑制功能至關(guān)重要，這些信號(hào)傳遞過(guò)程在轉(zhuǎn)錄、翻譯和翻譯后水平受到多重調(diào)控。其中，SUMO化修飾是一種存在于真核細(xì)胞中的蛋白翻譯后修飾，其特征是在蛋白的賴氨酸殘基上共價(jià)連接SUMO分子。SUMO化修飾的發(fā)生依賴于多個(gè)酶包括E1，E2和E3的共同參與，與泛素化不同，UBC9是介導(dǎo)SUMO化修飾的唯一的E2，因此UBC9的缺失會(huì)使整個(gè)SUMO化修飾循環(huán)不能完成。

董晨實(shí)驗(yàn)室利用轉(zhuǎn)基因小鼠模型在Treg細(xì)胞中選擇性地敲除Ubc9基因，探究SUMO化修飾在Treg細(xì)胞中的作用。本研究發(fā)現(xiàn)SUMO化修飾缺失的Treg細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致小鼠罹患早發(fā)的、致死性的自身免疫疾病，與Foxp3基因突變的小鼠表型非常相似；敲除Ubc9的Treg細(xì)胞在胸腺發(fā)育過(guò)程中表現(xiàn)正常，但是在外周免疫系統(tǒng)中存在嚴(yán)重的穩(wěn)態(tài)增殖缺陷而不能維持正常的數(shù)目，效應(yīng)Treg細(xì)胞的分化和免疫抑制功能受到影響，從而造成小鼠罹患嚴(yán)重的自身免疫疾病。

進(jìn)一步在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄組水平的分析表明，SUMO化修飾主要影響了Treg細(xì)胞中TCR信號(hào)通路。TCR信號(hào)下游的AKT-mTOR在Ubc9缺失的Treg細(xì)胞中活性降低，尤其是在有炎癥反應(yīng)的環(huán)境中，從而導(dǎo)致Treg細(xì)胞的增殖缺陷；在SUMO化修飾缺陷的Treg細(xì)胞中，TCR信號(hào)增強(qiáng)了Foxp3 CNS2區(qū)域的甲基化，造成了FOXP3的穩(wěn)定性降低；同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的能夠被SUMO化修飾的、參與效應(yīng)Treg細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)錄因子IRF4并鑒定了其SUMO化修飾位點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)作為TCR信號(hào)下游的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，TCR信號(hào)能夠促進(jìn)IRF4的SUMO化修飾，增強(qiáng)IRF4在蛋白水平的穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄活性，從而揭示了TCR信號(hào)調(diào)控Treg細(xì)胞活化和功能的新機(jī)制。

董晨為本文的通訊作者，董晨實(shí)驗(yàn)室PTN聯(lián)合培養(yǎng)項(xiàng)目的博士生丁曉和前博士后王愛(ài)波為本文的共同第一作者，論文的其他作者還包括清華大學(xué)和法國(guó)巴斯德研究所的其他科學(xué)家。

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