國際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞死亡與分化》（Cell death and Differentiation）在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院（人口健康領(lǐng)域）章海兵研究組的最新研究成果 RIP1 kinase activity-dependent roles in embryonic development of Fadd-deficient mice。該研究揭示了細(xì)胞生死的關(guān)鍵因子 RIP1 的激酶活性在調(diào)控胚胎發(fā)育過程中的細(xì)胞死亡與炎癥的新機(jī)制。

細(xì)胞的生存與死亡是生物體最基本的調(diào)控活動。受體相互作用蛋白激酶 -1 (RIP1) 被發(fā)現(xiàn)不僅是介導(dǎo)細(xì)胞存活信號通路的關(guān)鍵因子，也是促進(jìn)細(xì)胞程序性死亡的重要調(diào)控因子。RIP1 在不同條件下的缺失，導(dǎo)致了包括成體出生后死亡、造血系統(tǒng)缺陷、免疫細(xì)胞發(fā)育缺陷、皮膚炎癥和腸道炎癥等多重組織器官的顯著表型。RIP1 結(jié)構(gòu)上包含有一個激酶結(jié)構(gòu)域、一個 RIP 互作結(jié)構(gòu)域和一個死亡結(jié)構(gòu)域。盡管對 RIP1 調(diào)控細(xì)胞不同信號通路的機(jī)制已有很多研究，但各個結(jié)構(gòu)域在調(diào)控這些互相矛盾的功能中的作用機(jī)制還不是很清楚。

在研究員章海兵的指導(dǎo)下，博士研究生劉永波、范存先等通過構(gòu)建 RIP1 激酶結(jié)構(gòu)域不同關(guān)鍵位點(diǎn)突變的小鼠，發(fā)現(xiàn)激酶活性的缺失不影響成體小鼠的正常生存，但體內(nèi)體外實驗均證實 RIP1 激酶活性的降低會特異性地阻斷細(xì)胞程序性壞死的發(fā)生。之前研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡基因 FADD 的缺失導(dǎo)致的胚胎致死是細(xì)胞程序性壞死依賴的，即 RIP1、RIP3 或 MLKL 的敲除能夠挽救 FADD 敲除小鼠的胚胎發(fā)育致死。因此研究人員利用 RIP1 激酶結(jié)構(gòu)域不同位點(diǎn)突變小鼠與 FADD 敲除小鼠交配，意外發(fā)現(xiàn) RIP1 激酶結(jié)構(gòu)域中不同關(guān)鍵位點(diǎn)的突變在抑制 FADD 敲除小鼠的胚胎致死及介導(dǎo)炎癥中的作用不同。進(jìn)一步對其機(jī)制探究，發(fā)現(xiàn) RIP1 激酶結(jié)構(gòu)域中不同關(guān)鍵位點(diǎn)突變導(dǎo)致其激酶活性缺失程度不一致，從而導(dǎo)致了 RIP3、MLKL 的磷酸化及多聚化減弱而阻斷細(xì)胞程序性壞死的程度不同。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)在 FADD 缺失條件下，RIP1 激酶活性的降低還能誘導(dǎo)胚胎發(fā)育過程中過度炎癥的產(chǎn)生。RIP1 的激酶活性小分子抑制劑 Nec- 1 已經(jīng)在包括神經(jīng)退行性疾病等多種疾病的臨床研究階段，這一研究為進(jìn)一步開發(fā)針對 RIP1 不同激酶活性位點(diǎn)的藥物提供理論依據(jù)及動物模型。